1.试验药物简介
溶瘤病*（oncolyticvirus）是一种通过遗传学改变而具有复制能力的病*，经过高度稀释的减*病*能利用肿瘤细胞中抑癌基因的失活或缺陷，选择性地在肿瘤细胞内复制，最终导致肿瘤细胞的溶解和死亡，而在正常细胞内它只是少量存在或不能增殖。利用这种病*进行的肿瘤治疗称为溶瘤病*疗法（oncolyticviraltherapy）或者溶瘤病*免疫疗法（oncolyticimmunotherapy）。
用于溶瘤病*治疗的病*，可分为两大类：
1）非基因重组的溶瘤病*，包括野生型病*及自然变异的弱*病*株。有些病*天然就具有肿瘤细胞趋向性，在肿瘤细胞中的复制比在正常细胞中更为有效。包括细小病*、呼肠孤病*、水疱性口炎病*和新城病*等。
2）基因重组的溶瘤病*，也即对病*基因组进行改造后，只能在肿瘤细胞内复制的病*。包括单纯疱疹病*、慢病*和腺病*等。
溶瘤病*的多重杀瘤机制
1）对肿瘤细胞的直接溶瘤作用，也即病*性溶瘤作用。溶瘤病*选择性的在肿瘤细胞内不断增值复制，直接溶解肿瘤细胞；通过死亡的细胞释放出病*颗粒，感染邻近的肿瘤细胞，产生级联效应，放大溶瘤效果，直至肿瘤细胞被清除（或者被免疫系统所识别）才终止。
2）引发肿瘤特异性免疫应答。肿瘤细胞破裂会释放大量的肿瘤抗原，从而诱导体内系统性肿瘤免疫应答（systemicimmuneresponse）。肿瘤特异性抗原可以被DC细胞呈递并诱导T细胞攻击未被感染的肿瘤细胞，例如CD8+T细胞。这也是诱导免疫细胞攻击远端或者转移肿瘤的主要机制。同时，在这个过程中形成的免疫记忆可能使机体产生持久的抗肿瘤疗效。因此，溶瘤病*的抑瘤活性是在病*性溶瘤与免疫杀伤双重作用下获得的。
3）插入外源性基因增强免疫效果。把具有治疗作用的外源性基因插入到病*基因组中，重组病*感染肿瘤细胞后表达所插入的治疗基因，从而发挥抗肿瘤作用。例如插入粒细胞巨噬细胞集落刺激生物因子（GM-CSF）基因。GM-CSF适用于癌症化疗和在用骨髓抑制疗法时所引起的白细胞减少症，亦适用于治疗骨髓衰竭患者的白细胞低下，也可预防白细胞减少时可能潜在的感染并发症，还能使感染引起的中性粒细胞减少的恢复加快。
OH2注射液是采用HSV-2为载体病*，在病*改造上与T-VEC相似（年10月，FDA批准Amgen的溶瘤病*药物T-VEC用于首次手术后复发的黑色素瘤患者不可切除病灶的局部治疗。T-VEC的成功获批，标志着溶瘤病*疗法成功进入主流临床。）
本试验的适应症是晚期恶性实体肿瘤（如肺癌，乳腺癌，消化道癌，淋巴瘤，头颈部癌和肉瘤）的局部瘤内注射治疗。
2.试验目的
主要目的：1、探索OH2注射液瘤内给药在人体的最大耐受剂量（MTD）及剂量限制性*性（DLT），评价其在人体的安全性和耐受性。2、评估OH2注射液瘤内给药在人体的生物分布和生物效应。3、探索OH2和HX注射液（PD-1单抗）联合用药在人体的最大耐受剂量（MTD）及剂量限制性*性（DLT），评价其在人体的安全性和耐受性。
3.试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：I期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
试验人数：90-人
4.入选标准
1年龄18~75岁（包括边界值），男性或女性均可；
2经病理或细胞学明确诊断恶性肿瘤患者，如消化系统肿瘤、头颈部肿瘤、软组织肉瘤等；
3晚期（无法切除或复发/转移）标准治疗失败后（疾病进展或无法耐受）、或缺乏有效治疗方法的患者；
4一般状况评分ECOG0～1分；
5预计生存期3个月以上；
6既往抗肿瘤治疗（包括内分泌，化/放疗，靶向治疗）结束4周以上（使用亚硝基脲类和丝裂霉素化疗者停药6周以上），并且已从既往治疗的不良反应中恢复到1级；
7接受过大手术者需手术4周以后；
8至少有一个可测量或可评价的病灶；
9有适于进行瘤内注射的病灶（病灶长径至少大于或等于0.5cm）；
10无症状的中枢神经系统转移，或经过治疗无症状的脑转移患者，须经计算机断层扫描（CT）或核磁共振成像（MRI）检查无疾病进展，稳定至少3个月，并至少4周内无需类固醇药物治疗；
11实验室检查：a)WBC≥3.0×10^9／L，ANC≥2.0×10^9／L，PLT≥×10^9／L，Hb≥90g/L；b)血BUN、血肌酐在正常值上限1.5倍范围内；c)TBIL≤正常值上限的1.5倍；d)ALT和AST≤正常值上限的2.5倍；肝转移的病人不超过正常值上限的5倍；e)凝血功能正常（PT，APPT在正常值上限1.5倍范围内）。
12女性受试者及其配偶在治疗期间和治疗后3个月内接受有效避孕方式；
13出现疱疹的受试者，需要疱疹结束后3个月；
14自愿签署知情同意书，预期的依从性好。
5.排除标准
1同时患有严重的内科疾病，包括严重心脏病、脑血管病、未控制的糖尿病、未控制的高血压、严重感染、活动性消化道溃疡；
2有临床症状的脑转移瘤；
3受试者有活动性感染或在筛选期间、首次给药前发生原因不明发热38.5度（经研究者判断，受试者因肿瘤产生的发热可以入组）；
4受试者先天或后天免疫功能缺陷（如HIV感染者）或活动性肝炎（乙肝参考：HBsAg,Anti-HBs，HBeAg，Anti-HBc，Anti-HBe，HBVDNA≥10^4/ml，肝细胞转氨酶等；丙肝参考：HCV抗体以及HCVRNA等）；
5病灶无法满足瘤体内注射1mL容量的要求；
6妊娠或哺乳期妇女；
7治疗前4周内采用了或正在采用其他试验性药物治疗或抗病*治疗；
8既往4周内参加过其他临床研究；
9对疱疹病*及药物成分过敏患者；
10受试者已知有精神类药物滥用、酗酒或吸*史；
11在入组前5年内罹患其他恶性肿瘤者，除外经有效切除的宫颈原位癌、低危胃肠间质瘤、乳腺癌、皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、甲状腺乳头状癌；
12有活动性自身免疫性疾病或者有自身免疫性疾病史但可能复发的患者，但以下疾病的患者不被排除，可以进一步筛选：a.I型糖尿病b.甲状腺功能减退（如果仅用激素替代疗法可以控制）c.受控制的乳糜泻d.无需全身治疗的皮肤病（例如白癜风、牛皮癣、脱发）e.其他任何在没有外部触发因素的情况下不会再次发生的疾病
13患者需要在研究药物给药前14天内使用皮质类固醇（强的松10mg/天或同类药物同等剂量）或其他免疫抑制剂全身治疗的任何病症，但目前或之前曾使用过以下任何类固醇方案的患者可以入选：a.肾上腺素替代性类固醇（强的松=10mg/天或同类药物同等剂量）b.全身吸收量极小的局部、眼用、关节内、鼻内或吸入性皮质类固醇c.预防性地短期（=7天）使用皮质类固醇（例如，对造影剂过敏）或用于治疗非自身免疫疾病（例如由接触性过敏原引起的延迟性超敏反应）
14研究者认为患者有任何原因不适宜参加本试验。
6.研究者信息
姓名
*镜，医学博士
职称
教授
邮*地址
北京市朝阳区潘家园南里17号
邮编
000
单位名称
中医院
本试验信息来自CFDA“药物临床试验登记与公示平台”。
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